Equipo DNA Info Lab · Revisión editorial · 24 ago 2026 · 11 min de lectura

APOE rs429358 y rs7412: ε2, ε3 y ε4 explicados

La respuesta corta

Tu tipo APOE no es una variante sino dos, leídas juntas: rs429358 y rs7412. Cada cromosoma lleva una combinación, y el par de ellas es lo que la gente llama ε2, ε3 o ε4. En el metaanálisis de referencia, con 5.930 casos y 8.607 controles (Farrer et al., JAMA 1997), una copia de ε4 tenía un odds ratio de 3,2 (IC 95% 2,8-3,8) y dos copias 14,9 (10,8-20,6), frente al ε3/ε3 común, en muestras caucásicas de clínica y autopsia. Son odds medidos entre casos y controles, no tu probabilidad de desarrollar la enfermedad: un estudio de casos y controles selecciona sus casos y no puede estimarla. La mayoría de portadores de ε4 nunca desarrolla Alzheimer.

Cómo se combinan las dos variantes

Lee una fila por cromosoma: una T en rs429358 con una T en rs7412 es ε2; una T con una C es ε3; una C con una C es ε4; y una C con una T es ε1, un haplotipo que prácticamente no se observa. Como tienes dos copias del cromosoma 19, lo que ves en un fichero en bruto son los dos genotipos, y la tabla siguiente traduce cada combinación al valor APOE con el que es compatible.

La fila central es el caso límite honesto: rs429358 CT con rs7412 CT es compatible con ε2/ε4 y con ε1/ε3. Como ε1 es tan raro, en la práctica esta combinación se toma como ε2/ε4 — pero eso es una inferencia a partir de frecuencias alélicas, no una lectura. Distinguirlas requiere fase o un tercer marcador, y ninguna herramienta que trabaje solo con estas dos posiciones puede hacerlo.

Alelo, genotipo y riesgo son tres cosas distintas

Un alelo es una letra en un cromosoma. Un genotipo es el par que llevas. Un odds ratio es un cociente medido entre dos grupos de un estudio: una estadística sobre quienes comparten un genotipo, nunca una afirmación sobre ti. La distinción importa en cuanto comparas números. El 3,2 y el 14,9 de arriba son por genotipo: ε3/ε4 y ε4/ε4 frente a ε3/ε3, en un estrato de un estudio. Lo que este informe calcula es otra cosa — los odds ratios por alelo que publican los estudios individuales del GWAS Catalog para rs429358, agrupados —entre los estudios que midieron el mismo rasgo, porque una variante se estudia para varios y mezclarlos ataría una sola cifra al nombre de uno— por inverso de la varianza — cada estudio pesa 1/SE², así que uno preciso cuenta más que uno impreciso — y usados como peso heurístico interno, no como estimación validada. La mediana solo actúa de respaldo, en las variantes donde ningún estudio reporta intervalo. Restringe el conjunto a estudios de ascendencia europea, que es a la vez la mejora y la limitación: deja de mezclar estratos que discrepan, y no sabemos tu ascendencia. Sigue sin conservar edad, sexo ni diseño, y esta categoría está ahora restringida a estudios de la propia enfermedad de Alzheimer — antes se le mezclaban demencia y deterioro cognitivo, con valores individuales que van de menos de 1 (protector) a más de 4. Cifras de diseños y poblaciones distintos no son intercambiables, y ninguna es tu probabilidad personal ni una estimación clínica de tu riesgo.

Dos cosas que cambian las letras sin avisar

La cadena. rs429358 se informa como T/C en una cadena y como A/G en la otra. Un fichero que muestra AG donde esperabas TC puede ser el mismo resultado escrito en la cadena complementaria — no un genotipo distinto. Comprueba el registro de dbSNP antes de concluir nada.

El build. La misma posición es 19:45411941 en GRCh37 (hg19), que es el build en el que están escritos los ficheros de 23andMe, AncestryDNA y MyHeritage que esta web procesa, y 19:44908684 en GRCh38. Comparar una coordenada de un build contra un fichero del otro es la forma más común de concluir que una variante «falta» cuando está.

Si alguna vez has leído sobre tests de ADN comerciales, probablemente has visto mencionada la variante rs429358. Se sitúa en el gen APOE en el cromosoma 19 y, junto a una segunda variante rs7412, define los famosos alelos APOE ε2/ε3/ε4. Uno de ellos — ε4 — es el factor de riesgo genético común más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío que conoce la ciencia.

Qué es rs429358, en un párrafo

APOE codifica la apolipoproteína E, una proteína que transporta colesterol en el cerebro. En la posición rs429358, llevas una T o una C. Una T en esa posición contribuye al alelo ε2 o ε3; una C contribuye al ε4. Como tienes dos copias del cromosoma 19, tu genotipo son dos letras — TT, CT o CC — y la combinación con rs7412 determina si llevas cero, una o dos copias del alelo ε4.

Cuánto varían esas cifras

El 3,2 y el 14,9 de arriba son un estrato de un metaanálisis, y el mismo trabajo muestra cuánto se mueve el efecto. En sujetos japoneses fue mayor, no menor: 5,6 (3,9-8,0) para ε3/ε4 y 33,1 (13,6-80,5) para ε4/ε4. En muestras afroamericanas e hispanas la asociación con ε4 fue notablemente más débil, con heterogeneidad significativa entre los estudios afroamericanos. ε2 va en la dirección contraria: ε2/ε3 tenía un odds ratio de 0,6 (0,5-0,8), así que la rejilla de arriba merece leerse en los dos sentidos. Y el efecto de ε4 está presente entre los 40 y los 90 años, pero disminuye a partir de los 70. Cualquier multiplicador único citado para ε4 es uno de estos números al que le han quitado su estrato.

Lo que no te dice

Un genotipo APOE de alto riesgo no es un diagnóstico ni una predicción. La mayoría de portadores de ε4 nunca desarrollan Alzheimer, y muchos no portadores sí lo hacen. El riesgo también está modulado por otros genes (TREM2, CLU, PICALM, decenas más), la edad, la salud cardiovascular, la educación, el sueño y el estilo de vida. APOE explica una parte significativa de la variación entre personas, no el resultado para una persona concreta.

Y no te da un número que se pueda trasladar. Como muestran las cifras de arriba, el tamaño de la asociación varía con la ascendencia, la edad, el sexo y el diseño del estudio, y no varía en una sola dirección: mayor en las muestras japonesas, más débil en las afroamericanas e hispanas. La mayor parte del trabajo fundacional sobre APOE se hizo en poblaciones de ascendencia europea, así que ese es el estrato del que salen los multiplicadores conocidos; aplicárselo a otra persona es un supuesto, no un resultado.

Cómo comprobar el tuyo

Si ya tienes un archivo de ADN en bruto de 23andMe o AncestryDNA, puedes subirlo y rs429358 aparecerá en la sección de Alzheimer de tu informe, con su odds ratio en lenguaje llano y enlaces a los estudios revisados por pares que lo sustentan. Tres cosas que conviene saber antes. No derivamos el estado ε2/ε3/ε4: el informe informa de cada variante por separado, así que no te dirá qué alelos APOE llevas. Y rs429358 no está en todas las versiones de chip — si tu archivo no la contiene, la sección de Alzheimer se construye sin su variante más estudiada, y el informe no te avisará. Su cifra de cobertura baja en una posición de entre cientos, lo cual es un dato sobre tu archivo y no un juicio: la cobertura cuenta cuántas posiciones estudiadas están presentes, no pondera la importancia de la que falta, y no es un aviso de fiabilidad. Y el informe ya no muestra puntuación, banda ni percentil para ninguna categoría: nuestra propia auditoría encontró que la mayor parte del efecto combinado de una categoría venía de estudios que medían algo distinto de la condición que la nombra, así que retiramos el número antes que publicar uno que no podemos sostener. Lo que muestra es cada variante con el rasgo que midió su estudio y su enlace — así que lee el resultado de APOE como la asociación descrita arriba, no como un multiplicador personal.

Si prefieres no saber tu estado APOE, es una elección legítima — muchos clínicos desaconsejan activamente este test sin consejo genético porque el impacto psicológico de un resultado ε4/ε4 es real. Nuestro informe muestra el resultado únicamente dentro de una tarjeta colapsable que puedes elegir no abrir.

Preguntas frecuentes

Lectura adicional

• Puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) para no científicos → — APOE ε4 es un efecto fuerte que llevan dos variantes juntas, pero la mayor parte del riesgo de enfermedad es poligénico.
• Nuestra metodología → — cómo leemos los datos GWAS y por qué no publicamos ninguna puntuación global.

¿Y cómo se ve rs429358 dentro del fichero? La fila de rs429358 en un ejemplo anotado →

Este artículo tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico. Si tienes inquietudes sobre el riesgo de Alzheimer, consulta a un profesional sanitario o un consejero genético.