Team DNA Info Lab · Revisione editoriale · 24 ago 2026 · 11 min di lettura

APOE rs429358 e rs7412: ε2, ε3 e ε4 spiegati

La risposta breve

Il tuo tipo APOE non è una variante ma due, lette insieme: rs429358 e rs7412. Ogni cromosoma porta una combinazione, e la coppia è ciò che si chiama ε2, ε3 o ε4. Nella meta-analisi di riferimento, con 5.930 casi e 8.607 controlli (Farrer et al., JAMA 1997), una copia di ε4 aveva un odds ratio di 3,2 (IC 95% 2,8-3,8) e due copie 14,9 (10,8-20,6), rispetto al comune ε3/ε3, in campioni caucasici clinici e autoptici. Sono odds misurati tra casi e controlli, non la tua probabilità di sviluppare la malattia: uno studio caso-controllo seleziona i propri casi e non può stimarla. La maggior parte dei portatori di ε4 non sviluppa mai l'Alzheimer.

Come si combinano le due varianti

Leggi una riga per cromosoma: una T in rs429358 con una T in rs7412 è ε2, una T con una C è ε3, una C con una C è ε4, e una C con una T è ε1, un aplotipo praticamente mai osservato. Poiché hai due copie del cromosoma 19, ciò che un file grezzo ti mostra sono i due genotipi, e la tabella seguente traduce ogni combinazione nel valore APOE con cui è compatibile.

La riga centrale è il caso limite onesto: rs429358 CT con rs7412 CT è compatibile con ε2/ε4 e con ε1/ε3. Poiché ε1 è così raro, in pratica questa combinazione viene assunta come ε2/ε4 — ma è un'inferenza dalle frequenze alleliche, non una lettura. Distinguerle richiede la fase o un terzo marcatore, e nessuno strumento che lavori solo su queste due posizioni può farlo.

Allele, genotipo e rischio sono tre cose diverse

Un allele è una lettera su un cromosoma. Un genotipo è la coppia che porti. Un odds ratio è un rapporto misurato tra due gruppi di uno studio: una statistica su chi condivide un genotipo, mai un'affermazione su di te. La distinzione conta appena confronti dei numeri. Il 3,2 e il 14,9 di cui sopra sono per genotipo: ε3/ε4 e ε4/ε4 rispetto a ε3/ε3, in uno strato di uno studio. Quello che questo referto calcola è un'altra cosa — gli odds ratio per allele che i singoli studi del Catalogo GWAS riportano per rs429358, aggregati — tra gli studi che hanno misurato lo stesso tratto, perché una variante è studiata per diversi e mescolarli legherebbe una sola cifra al nome di uno — per inverso della varianza — ogni studio pesa 1/SE², quindi uno preciso conta più di uno impreciso — e usati come peso euristico interno, non come stima validata. La mediana è solo un ripiego, per le varianti dove nessuno studio riporta un intervallo. Limita l'insieme agli studi di ascendenza europea, che è al tempo stesso il miglioramento e il limite: smette di mescolare strati discordanti, e non conosciamo la tua ascendenza. Continua a non conservare età, sesso né disegno, e questa categoria è ora limitata a studi sull'Alzheimer stesso — prima vi si mescolavano demenza e declino cognitivo, con valori individuali che vanno da meno di 1 (protettivo) a più di 4. Cifre provenienti da disegni e popolazioni diversi non sono interscambiabili, e nessuna è la tua probabilità personale né una stima clinica del tuo rischio.

Due cose che cambiano le lettere senza avvisare

Il filamento. rs429358 è riportato come T/C su un filamento e come A/G sull'altro. Un file che mostra AG dove ti aspettavi TC può essere lo stesso risultato scritto sul filamento complementare — non un genotipo diverso. Controlla il record dbSNP prima di concludere qualcosa.

Il build. La stessa posizione è 19:45411941 su GRCh37 (hg19), che è il build in cui sono scritti i file di 23andMe, AncestryDNA e MyHeritage che questo sito elabora, e 19:44908684 su GRCh38. Confrontare una coordinata di un build con un file dell'altro è il modo più comune di concludere che una variante «manca» quando invece c'è.

Se hai mai letto qualcosa sui test del DNA per consumatori, probabilmente hai visto menzionata la variante rs429358. Si trova nel gene APOE sul cromosoma 19 e, insieme a una seconda variante rs7412, definisce i famosi alleli APOE ε2/ε3/ε4. Uno di questi — ε4 — è il più forte fattore di rischio genetico comune per la malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva noto alla scienza.

Cos'è rs429358, in un paragrafo

APOE codifica per l'apolipoproteina E, una proteina che trasporta il colesterolo nel cervello. Nella posizione rs429358, porti una T o una C. Una T in quella posizione contribuisce all'allele ε2 o ε3; una C contribuisce all'ε4. Poiché hai due copie del cromosoma 19, il tuo genotipo è composto da due lettere — TT, CT o CC — e la combinazione con rs7412 determina se porti zero, una o due copie dell'allele ε4.

Quanto variano quei numeri

Il 3,2 e il 14,9 di cui sopra sono uno strato di una meta-analisi, e lo stesso lavoro mostra quanto si sposta l'effetto. Nei soggetti giapponesi era maggiore, non minore: 5,6 (3,9-8,0) per ε3/ε4 e 33,1 (13,6-80,5) per ε4/ε4. Nei campioni afroamericani e ispanici l'associazione con ε4 era decisamente più debole, con eterogeneità significativa tra gli studi afroamericani. ε2 va nella direzione opposta: ε2/ε3 aveva un odds ratio di 0,6 (0,5-0,8), quindi vale la pena leggere la griglia sopra nei due sensi. E l'effetto di ε4 è presente tra i 40 e i 90 anni, ma diminuisce dopo i 70. Qualsiasi moltiplicatore unico citato per ε4 è uno di questi numeri a cui è stato tolto il suo strato.

Cosa non ti dice

Un genotipo APOE ad alto rischio non è una diagnosi né una previsione. La maggior parte dei portatori di ε4 non sviluppa mai l'Alzheimer, e molti non portatori lo sviluppano. Il rischio è modulato anche da altri geni (TREM2, CLU, PICALM, decine altri), dall'età, dalla salute cardiovascolare, dall'istruzione, dal sonno e dallo stile di vita. APOE spiega una porzione significativa della variazione tra le persone, non l'esito per una persona specifica.

E non ti dà un numero trasferibile. Come mostrano le cifre sopra, l'entità dell'associazione varia con l'ascendenza, l'età, il sesso e il disegno dello studio, e non varia in una sola direzione: maggiore nei campioni giapponesi, più debole in quelli afroamericani e ispanici. La maggior parte del lavoro fondativo su APOE è stata condotta in popolazioni di ascendenza europea, quindi quello è lo strato da cui provengono i moltiplicatori noti; applicarlo a qualcun altro è un'assunzione, non un risultato.

Come controllare il tuo

Se hai già un file DNA grezzo da 23andMe o AncestryDNA, puoi caricarlo e rs429358 comparirà nella sezione Alzheimer del tuo referto, con il suo odds ratio in linguaggio semplice e i collegamenti agli studi peer-reviewed che la sostengono. Tre cose da sapere prima. Non deriviamo lo stato ε2/ε3/ε4: il referto riporta ogni variante separatamente, quindi non ti dirà quali alleli APOE porti. E rs429358 non è presente in tutte le versioni dei chip — se il tuo file non la contiene, la sezione Alzheimer è costruita senza la sua variante più studiata, e il referto non ti avviserà. La sua cifra di copertura scende di una posizione su centinaia, il che è un dato sul tuo file e non un giudizio: la copertura conta quante posizioni studiate sono presenti, non pesa quanto sia importante quella mancante, e non è un avviso di affidabilità. E il referto non mostra più punteggio, fascia né percentile per nessuna categoria: il nostro audit ha rilevato che la maggior parte dell’effetto combinato di una categoria proveniva da studi che misuravano altro rispetto alla condizione che la nomina, quindi abbiamo ritirato il numero invece di pubblicarne uno che non possiamo sostenere. Mostra ogni variante con il tratto misurato dal suo studio e il suo link — leggi quindi il risultato APOE come l'associazione descritta sopra, non come un moltiplicatore personale.

Se preferisci non conoscere il tuo stato APOE, è una scelta legittima — molti medici scoraggiano attivamente il test senza consulenza genetica perché l'impatto psicologico di un risultato ε4/ε4 è reale. Il nostro rapporto mostra il risultato solo all'interno di una scheda comprimibile che puoi scegliere di non aprire.

Domande frequenti

Ulteriori letture

• Punteggi di rischio poligenico (PRS) per non scienziati → — APOE ε4 è un effetto forte portato da due varianti insieme, ma la maggior parte del rischio di malattia è poligenico.
• La nostra metodologia → — come leggiamo i dati GWAS e perché non pubblichiamo alcun punteggio complessivo.

E come appare rs429358 dentro il file? La riga di rs429358 in un esempio annotato →

Questo articolo ha scopo esclusivamente educativo e non costituisce un parere medico. Se hai preoccupazioni sul rischio di Alzheimer, consulta un professionista sanitario o un consulente genetico.